永昌元年(322年),司马承在王敦之乱期间坚守湘州治所长沙,但长沙遭王敦叛军攻陷,司马承被收捕并在押往荆州期间被王敦指派的王廙杀害。当时司马无忌因为年幼而幸免于难。王敦之乱于太宁二年(324年)被平定后袭封谯王。
司马无忌后于晋成帝咸和年间任散骑侍郎,后多次升迁至屯骑校尉、中书侍郎和黄门侍郎。建元元年(343年)迁任散骑常侍,后转御史中丞,后又外出地方为辅国将军、长沙相,兼领江夏相,不久又转任南郡、河东二郡太守。
永和二年(346年),荆州刺史桓温率司马无忌和周抚等攻伐成汉,并于次年成功灭掉成汉,司马无忌亦因功进号前将军。永和六年(350年),司马无忌逝世,朝廷追赠卫将军,谥为烈王。